- Enfermedades conformacionales
- Enfermedades por agregación
- Enfermedades por desestabilización
- Estabilización in vivo del estado nativo funcional
- Enfermedades conformacionales. Las personas estamos expuestas a fenómenos desfavorables que afectan a nuestra salud. Las enfermedades no infecciosas tienen por causa principal la mala función de alguna proteína, en ocasiones como consecuencia de una mutación en su gen. A veces las mutaciones sustituyen algún residuo esencial del sitio activo, lo que es difícil de remediar. Pero en muchas otras ocasiones la mutación afecta a otros residuos de la proteína, bien causando una mayor tendencia a la agregación o simplemente desestabilizando la conformación nativa. A estas enfermedades se las denomina enfermedades conformacionales. La anemia falciforme es la primera cuya causa molecular fue entendida.
- Enfermedades por agregación. Se caracterizan por la acumulación de agregados de proteína. Ejemplos de estas enfermedades son el Alzheimer, la amiloidosis sistémica no neuropática, la enfermedad de Cruetzfelt-Jacob, la diabetes de tipo II, el Parkinson o la polineuropatía amiloidótica familiar.
- Enfermedades por desestabilización. No dan lugar a agregados de proteína pero la función se pierde porque disminuye mucho la estabilidad conformacional. Entre estas enfermedades se encuentran la fenilcetonuria, algunos cánceres, algunas formas de hipercolesterolemia familiar, y muchas otras.
- Estabilización in vivo del estado nativo funcional. La ley de acción de masas permite estabilizar una conformación de una proteína frente a otra en equilibrio si la primera forma de manera específica un complejo con otra molécula. Esto se puede aprovechar tanto para estabilizar frente a la agregación como para estabilizar frente a la simple pérdida de conformación nativa. La agregación también se puede combatir a posteriori pero no está claro que resulte conveniente. Los ligandos que ejercen estos efectos pueden constituir una nueva familia de fármacos rescatadores (chaperonas farmacológicas). Estos compuestos se pueden descubrir observando su efecto en la estabilidad conformacional de la proteína diana.
- Diagnóstico genético: predicción del fenotipo asociado a mutaciones genéticas. La facilidad con que se secuencian genomas enteros o paneles de genes ofrece nuevas oportunidades al diagnóstico genético pero plantea un problema de interpretación de las mutaciones encontradas, que pueden o no estar relacionadas con patologías. La interpretación de las mutaciones en regiones codificantes se basa en su efecto en las proteínas correspondientes. Las aplicaciones actuales para interpretación genética más utilizadas, Polyphen-2 y Sift, combinan análisis estructurales gruesos con análisis evolutivos. La predicción de interactomas estructurales y las simulaciones de Dinámica Molecular de mutantes permitirán ofrecer diagnósticos más precisos.
