Lección 7. Proteínas no estructuradas y priones

  1. Las proteínas (y regiones) intrínsecamente desordenadas (IDPs)

  2. Plegamiento asociado a unión de ligando

  3. La base de datos DisProt

  4. Los priones como agentes infecciosos.

  5. Los priones como elementos funcionales de un organismo.

  6. Los priones están presentes en toda clase de organismos, incluidos nosotros. Servidor PrionScan

Para saber más:

Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997 to Stanley B. Prusiner

“For his discovery of Prions- a new biological principle of infection"

  1. Las proteínas (y regiones) intrínsecamente desordenadas (IDPs). Las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP) carecen de estructura terciaria estable en condiciones fisiológicas. Alrededor del 10% de todas las proteínas son enteramente desordenadas. Alrededor del 40% de las proteínas eucariotas contienen al menos un segmento largo desordenado. Las regiones desordenadas presentan conformaciones extendidas, flexibles, sin nucleo empaquetado. Las IDPs y las regiones desordenadas son ricas en residuos polares. Muchas IDPS presentan secuencias de baja complejidad con sobrerrepresentacion de unos pocos residuos.
  2. Plegamiento asociado a unión de ligando. Algunas IDPs se pliegan al unirse a sus dianas (pequeñas moléculas, sustratos, cofactores, ácidos nucleicos, membranas, otras proteínas). En otros casos, las regiones desordenadas actúan simplemente como conectores flexibles entre dos dominios.
  3. La base de datos DisProt. Las IDPs caracterizadas estructuralmente se encuentran depositadas en DisProt. El método principal de caracterización estructural de IDPS es la RMN. La ausencia de densidad electrónica en un segmento de una proteína puede indicar desorden. Hay muchos otros métodos biofísicos que detectan desorden en proteínas aunque no permitan resolver estructuras.
  4. Los priones como agentes infecciosos. Los priones son proteínas infecciosas que producen enfermedades neurológicas transmisibles. En el s. XVIII, ganaderos europeos describieron el scrapie (tembladera): una enfermedad de ovejas y cabras cuyos cerebros tenían aspecto de esponja (en vacas se denomina: encefalopatía espongiforme bovina). A principios del siglo XX se describio la enfermedad en humanos (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Kuru). El termino prión (proteinaceous and infectious) lo acuño en 1982 Stanley B. Prusiner (Premio Nobel de Medicina en 1997). El prion causante es la proteína PrPc, una sialoglicoproteína de las neuronas con función desconocida, que une Cu2+. Presenta dos conformaciones: la no-patogénica o celular (PrPc) y la patogénica o prión (PrPSc). Ambas tienen la misma secuencia pero PrPC es rica en hélices alfa y PrPSc en láminas beta y presenta resistencia a proteasas. La enfermedad puede aparecer:-por mutaciones heredadas,-por inoculación o ingesta de PrPSc, -por conversión esporádica de PrPc en PrPSc (90 % de los casos). Lo más llamativo es la transmisión: cuando un prión (PrPsc) entra en un organismo sano, convierte la forma normal en prión y terminan apareciendo fibras amiloides. Existen otras enfermedades neurológicas humanas (Huntington, Alzheimer), no relacionadas con priones, en las que también se desarrollan fibras amiloides. Es posible que estas fibras no causen las enfermedades y sean sólo síontomas de las mismas. Se están buscando productos que puedan atravesar la barrera hematoencefálica e impedir la conversión de la proteína normal o favorezcan la eliminación de la alterada.
  5. Los priones como elementos funcionales de un organismo. La característica esencial de los priones (transmitir mediante un cambio conformacional un caracter fenotípico) se encuentra en otras proteínas no asociadas con enfermedades y cuyas funciones se comienzan a entender. Los mejor conocidos son los priones de hongos, proteinas naturales que mediante cambio conformacional se vuelven autopropagables y transmisibles, actuando como elementos epigenéticos que transmiten información no codificada en DNA.
    • Podospora anserina forma colonias cuyas células se fusionan y comparten el contenido citoplasmático. El prión HET-s se extiende entre las células de la colonia. Cuando células de otra colonia incompatible intentan fusionarse, el prión las mata, asegurando que sólo las células de colonias relacionadas se beneficien de compartir materia.
    • El prión [GAR+] de levadura confiere resistencia a la represión por glucosa del uso de fuentes de carbono alternativas.
    • El prion Mod5 de levadura regula la biosintesis de esteroles para conseguir resistencia frente a fungicidas. La presencia de fungicidas induce la conversión Mod5 en la forma prionica.
  1. Los priones están presentes en toda clase de organismos, incluidos nosotros.  Los priones conocidos tienen regiones con composiciones de aminoácidos peculiares (i.e. ricas en Q/N). Basándonos en este hecho hemos desarrollado una metodología de predicción de priones en genomas completos que se puede consultar en el servidor PrionScan. Hemos encontrado priones en virus, arqueas, bacterias, plantas, hongos y animales. En animales los priones tiendes a ser proteinas nucleares de union a DNA y RNA. El 0.5 % del genoma humano codifica proteínas potencialmente prionicas.